近百位国内生物创新药的权威领袖发言，数百家领先的生物制药企业密切关注，逾千位医药领域的同行报名参加，数十种创新药技术集体亮相，聚焦肿瘤免疫、新型抗体、干细胞再生医学、基因治疗等四个热门生物医药领域，2020 BPIT 生物药创新技术大会即将在中国南京国际青年文化中心拉开帷幕，相约2020年7月19-21日，向下一个创新药黄金十年致敬，一起见证中国创新药的新目标新里程！
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2020年7月19日/医麦客新闻 eMedClub News/--抗体偶联药物（Antibody-drugConjugate，ADC）是一类将单克隆抗体药物的高特异性和小分子细胞毒药物的高活性相结合，用以提高治疗靶向性、减少毒副作用的新型肿瘤药物。和传统的完全或部分人源化抗体或抗体片段相比，ADC因为能在肿瘤组织内释放高活性的细胞毒素从而理论上疗效更高。和融合蛋白相比，它具有更高的耐受性或较低的副作用。因此，备受医药研发领域人员的关注。
前不久，国内荣昌生物在港股提交了IPO招股申请书，其交表的背后是公司ADC技术成熟的表现。公司官网显示，在研的16个研发项目中，有5项研究围绕其ADC产品RC48展开，其中3项研究处于2期临床，另2项处于1期临床。该产品是我国自主研发的首个进入人体临床试验的ADC药物，研发靶点为HER2。
据公开资料显示，截至2020年一季度，全球处于活跃状态的ADC药物共311个，临床2期和3期的研发管线有33个。
截至目前，全球已有9款ADC药物获批上市；值得一提的是，该领域在2019年迎来了史无前例的重大突破，一年之内有3款ADC药物获得美国FDA批准上市；而从去年年末（12月份）到至今，接连有ADC药物获批上市。由此可以看出，这一领域获得监管批准的速度还在加快；这也将其研发推向了高潮。
随着技术的发展，ADC作为抗体药研发新热门，在血液瘤、实体瘤中展现出良好的临床效果；仅目前获批的适应症，在国内就创造超30亿的市场。现阶段，国内围绕多种靶点也相继展开了ADC药物的研发，不少研发项目已经入临床。
▲图片来源：生物制药小编
HER2
在该领域，大多数企业热衷于研究HER2靶点；可以说，它是目前抗体药物中最为热门的靶点之一。2020年1月21日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准罗氏的赫赛莱（英文商品名：Kadcyla，通用名：恩美曲妥珠单抗，T-DM1）上市，单药适用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。这是我国第一个获批上市的HER2靶向ADC产品。▲ 国内部分进入临床阶段的 HER2-ADC 药物（图片来源：光大证券）
就国内而言（如图所示），目前针对HER2靶点进行药物研发的企业已不在少数。其中进展最快的为百奥泰的BAT8001，正在进行临床3期临床试验；其次为荣昌生物的RC48，正在进行多中心的2期临床试验。
新型研发靶点
由于HER2蛋白广泛表达于乳腺癌及胃/食管癌，成为此类疾病的靶向治疗标志物，因此以HER2为靶点研发的抗癌药物，适应症大多为乳腺癌、胃癌等，具有一定的治疗局限性。而靶点又是将药物导向癌细胞的关键，因此新靶点的发现成为ADC拓展新适应症、获取更大市场空间的关键。TROP-2属于TACSTD家族，是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，又名肿瘤相关钙离子信号转导子2（TACSTD2）、表皮糖蛋白1（EGP-1）、胃肠肿瘤相关抗原（GA733-1）、表面标志物1（M1S1）。它是一种与恶性肿瘤发生、侵袭和转移有关的癌基因，其过表达在肿瘤生长过程中起着关键作用。▲ TROP2促进肿瘤浸润和转移（图片来源：Cusabio）
目前，国际上已有不少于5款以Trop2为靶点的研发药物进入临床，国内企业包括百奥泰的BAT8003、科伦药业的SKB264、多禧生物的DAC-002等（均处于1期临床）；国外主要有Immunomedics的Trodelvy（已上市，用于治疗三阴性乳腺癌）和日本药企第一三共（Daiichi Sankyo）的DS-1062（1期临床）。
值得一提的是，近日，Immunomedics公司在获批上市的3个月后，公布了Trodelvy积极的3期临床结果。
c-Met是一种由c-Met原癌基因编码的蛋白产物，为肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，参与细胞信息传导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。目前认为，c-Met与多种癌的发生和转移密切相关，研究表明，许多肿瘤病人在其肿瘤的发生和转移过程中均有c-Met过度表达和基因扩增。c-Met已成为继EGFR、ALK之后非小细胞肺癌（NSCLC）的又一重要分子治疗靶点。针对该靶点，国外进展最快的是艾伯维（AbbVie）开发的ABBV-399，目前正在进行非小细胞肺癌的2期临床试验。另外，国内恒瑞医药的SHR-A1403已在中国和美国获批临床研究；目前，该药物正在我国开展治疗晚期实体瘤患者的1期临床研究。
B7-H3，也称CD276，属于I型跨膜蛋白，胞外区包含两对相同的免疫球蛋白可变区和恒定区，胞内区很短，没有明确的信号基序。其mRNA水平的表达较为广泛，但蛋白表达相对局限在静息的成纤维细胞、内皮细胞、成骨细胞、羊水干细胞等非免疫细胞，以及受诱导的抗原提呈细胞、NK细胞表面。许多研究揭示B7-H3在多种肿瘤中过表达，包括黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌及其它肿瘤等，表达水平与患者预后不良和临床转归差密切相关，推测其参与了肿瘤的免疫逃避。目前，国外日本药企第一三共公司（Daiichi Sankyo）针对该靶点研发了首个ADC药物DS-7300，去年11月进行了首位患者给药，用于治疗多种晚期或转移性实体瘤患者，包括头颈癌、鳞状食管癌、鳞状NSCLC等癌症类型。值得注意的是，国内恒瑞医药也研发了B7-H3的ADC药物，但迟迟没有申报临床。CD38
CD38分子是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，在骨髓瘤细胞上高表达，而在正常淋巴细胞、髓样细胞及部分非造血来源组织中也有低水平表达，通常用作多发性骨髓瘤（MM）的治疗靶标。
以往，该靶点更多用于单抗、双抗、以及CAR-T药物的研发。然而近日，国内索伦托药业和联宁生物宣布其CD38的ADC药物STI-6129的新药研究（IND）申请，获得FDA批准进入临床，计划用于治疗晚期复发和/或难治性系统性轻链（AL）型类淀粉沉积症。这是迄今为止，国内外首个靶向CD38开发的ADC药物。
推荐阅读：索伦托药业-联宁生物宣布其CD38抗体偶联药物（ADC）STI-6129获得美国FDA许可开展Ⅰ期临床试验
目前，ADC已经成为抗体药物研发的新热门，除了以上提到的靶点外，不少单/双抗以及生物药研发领域常用的靶点（如EGFR、CD20、CD30等）也逐渐被运用于ADC领域进行药物开发。靶点可以说是ADC类药物适用瘤种范围的前提，是决定市场天花板的关键因素，因而靶点突围就显得尤为重要。而差异化的靶点选择，意味着更优良的竞争格局，且有希望拓展更大的市场空间。值得一提的是，医麦客有幸在2020 BPIT 生物药创新技术大会的第三届国际新型抗体药物发展高峰论坛上，邀请到联宁（苏州）生物制药有限公司CEO李辉教授以及四川科伦博泰生物副总裁肖亮教授为大家展开讲解ADC药物开发与全球技术发展趋势以及该领域的技术革新。感兴趣的小伙伴，可以点击下方链接进行参与，大家共同交流学习！聚焦肿瘤免疫、新型抗体、干细胞再生医学、基因治疗等四个热门生物医药领域，2020 BPIT 生物药创新技术大会将在中国南京国际青年文化中心拉开帷幕，相约2020年7月19-21日！
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参考资料：
1.https://remegen.com/zh-hans/
2.光大证券：抗体偶联药物（ADC）：靶向递送毒性小分子的“生物导弹”